Несмотря на достижения в лечении высокого уровня холестерина, болезни сердца остаются основной причиной смерти в США.
Ученые из Медицинского колледжа Висконсина (MCW) исследуют роль формы холестерина, называемой липопротеинами очень низкой плотности, и их результаты могут привести к новым вариантам лечения в будущем.
Исследовательскую группу возглавляет Цзе Чжэн, MBBS, доктор философии, доцент медицины MCW (эндокринология и молекулярная медицина); соруководитель Программы сердечно-сосудистого центра MCW по атеросклерозу, тромбозу и сосудистой биологии; и младший исследователь Института исследований крови Versiti. Результаты работы команды были недавно опубликованы в Science, где доктор Чжэн был старшим автором статьи.
Франсуа Пуллетье де ла Саль впервые успешно выделил холестерин из желчного камня в 1769 году, когда его коллеги считали, что кровь содержит только один белок и не содержит жира. Ученые усердно работали над определением его молекулярной формулы и формы и лучшим пониманием его связи с накоплением бляшек в кровеносных сосудах и развитием сердечных заболеваний. Первый статин был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA) в 1987 году для лечения пациентов с высоким уровнем холестерина и снижения риска сердечных приступов и инсультов. В 2015 году FDA одобрило новый тип лекарств, известных как ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизин-кексин типа 9, чтобы дать кардиологам еще одно средство для пациентов, у которых уровень холестерина все еще слишком высок после лечения одними статинами.
Тем не менее, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, болезни сердца по-прежнему являются ведущей причиной смерти в США, а инсульт продолжает оставаться серьезной проблемой и занимает пятое место среди причин смерти. Одно клиническое исследование с участием пациентов, принимавших ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизин-кексин типа 9, продемонстрировало пользу, а также выявило возможность улучшения, поскольку абсолютное снижение риска считалось скромным — 1,5%.
«Очевидно, что происходит нечто большее, чем просто то, что могут контролировать статины и эти новые препараты-ингибиторы. Необходимы дополнительные методы лечения, и для их получения нужно больше знать о других источниках риска сердечных заболеваний, особенно сердечных приступов и инсультов», — сказал доктор Цзэ Чжэн.
В нашем кровотоке циркулирует несколько форм холестерина. Тип, обычно называемый «плохим холестерином», переносится белком под названием аполипопротеин В (apoB), который образует хорошо структурированные частицы с липидами и белками. Эти частицы служат стабильными транспортными средствами для транспортировки липидов, таких как холестерин, в кровоток. Эти богатые липидами частицы в основном включают липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Современные препараты для снижения уровня холестерина снижают уровень ЛПНП. Хотя существенные доказательства показывают, что важно контролировать уровень ЛПНП, это не единственный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Фактически, другие липопротеины из той же группы, что и ЛПНП, не снижаются значительно при доступных методах лечения. Доктор Чжэн и его команда исследуют, как снизить уровни других представителей этого семейства липопротеинов, особенно ЛПОНП.
«Имея опыт работы в области липидного обмена, я обнаружил, что постоянно проверяю уровень липидов даже во время исследований, касающихся лизиса тромбов и того, как нарушение способности организма удалять тромбы влияет на риск закупорки кровеносных сосудов», — добавляет доктор Чжэн. «Мне было просто естественно любопытно узнать об этом, и я заметил, что белок, который я изучал, может влиять на количество циркулирующего холестерина».
В предыдущих исследованиях доктор Чжэн помог определить новый клеточный источник этого белка, активатор плазминогена тканевого типа (tPA), и его роль в разрушении тромбов и предотвращении закупорки кровеносных сосудов. Чтобы понять его потенциальное влияние на уровень холестерина, ее команда использовала метод редактирования генов, чтобы остановить выработку tPA клетками печени у мышей, склонных к образованию бляшек в кровеносных сосудах. Ученые обнаружили, что в этом эксперименте у мышей развился повышенный уровень холестерина липопротеинов, а затем подтвердили результаты в последующих исследованиях с использованием клеток печени человека и типа клеток печени крысы, которые, как известно, вырабатывают ЛПОНП аналогично клеткам печени человека. С помощью этих и других экспериментальных результатов, опубликованных в журнале Science в сентябре 2023 года, доктор Чжэн и ее команда продемонстрировали новую, важную роль tPA печени в влиянии на уровень холестерина в крови, подчеркивая значимую связь между печенью, сердцем и кровеносными сосудами.
«После определения этой новой роли tPA мы обратили наше внимание на вопрос о том, как он изменяет уровень холестерина в крови», — отмечает Вен Дай, доктор медицинских наук, научный сотрудник Института исследований крови Версити.
Печень участвует в выработке большинства «плохих» apoB-липопротеинов, вырабатывая ЛПОНП. Команда сосредоточилась на том, влияет ли и как tPA на процесс сборки ЛПОНП в печени. Микросомальный белок переноса триглицеридов (MTP) необходим для сборки ЛПОНП из-за его роли в переносе липидов к apoB. Ученые определили, что tPA связывается с белком apoB в том же месте, что и MTP. Чем больше присутствует tPA, тем меньше возможностей у MTP связываться с apoB и катализировать образование новых ЛПОНП.
«Основываясь на наших предыдущих исследованиях, мы знали, что также важно обратить внимание на основной ингибитор tPA», — говорит доктор Чжэн.
Известно, что ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) блокирует активность tPA. Ученые также обнаружили корреляцию между уровнями PAI-1 в крови и развитием заболеваний из-за образования бляшек и закупорки кровеносных сосудов. Команда обнаружила, что более высокие уровни PAI-1 снижают способность tPA связываться с белками apoB, что делает tPA менее эффективным в конкуренции с MTP для предотвращения выработки ЛПОНП. Возвращаясь к биологической сети, PAI-1 может быть приемником-приманкой, который отвлекает tPA до тех пор, пока MTP не соединится с apoB для получения большого выигрыша. Команда изучила это взаимодействие у людей с естественной мутацией в гене, несущем код для PAI-1. Исследователи обнаружили, что у этих людей, как и прогнозировалось, были более высокие уровни tPA и более низкие уровни LDL и VLDL, чем у людей из того же сообщества, у которых не было такой же мутации.
«Мы исследуем терапевтические стратегии, основанные на этих результатах, касающихся tPA, MTP и PAI-1», — отмечает доктор Чжэн. «Я думаю, мы сможем снизить остаточный сердечно-сосудистый риск, который сохраняется даже при продвижении лечения».